giriiş
Farmasötik anlamda temiz oda, GMP aseptik spesifikasyonlarını karşılayan bir oda anlamına gelir. Üretim ortamındaki üretim teknolojisi yükseltmelerinin katı gereklilikleri nedeniyle, laboratuvar temiz odası aynı zamanda "üst düzey üretimin koruyucusu" olarak da bilinir.
1. Temiz oda nedir?
Tozsuz oda olarak da bilinen temiz oda, genellikle ilaç, entegre devre, CRT, LCD, OLED ve mikro LED ekranlar vb. üretimi de dahil olmak üzere profesyonel endüstriyel üretim veya bilimsel araştırmaların bir parçası olarak kullanılır.
Temiz oda, toz, havadaki organizmalar veya buharlaşmış parçacıklar gibi partikül seviyelerini son derece düşük tutacak şekilde tasarlanmıştır. Temiz oda, belirli bir partikül boyutunda metreküp başına partikül sayısıyla belirlenen kontrollü bir kontaminasyon seviyesine sahiptir.
Temiz oda, partikül kontaminasyonunu azaltmak ve sıcaklık, nem ve basınç gibi diğer çevresel parametreleri kontrol etmek için önlemlerin alındığı herhangi bir muhafaza alanını da ifade edebilir. Farmasötik anlamda temiz oda, GMP aseptik spesifikasyonlarında tanımlanan GMP spesifikasyonlarının gerekliliklerini karşılayan bir odadır. Sıradan bir odayı temiz odaya dönüştürmek için gereken mühendislik tasarımı, üretim, son işlem ve operasyonel kontrolün (kontrol stratejisi) bir birleşimidir. Temiz odalar, küçük partiküllerin üretim sürecini olumsuz etkileyebileceği birçok endüstride kullanılır.
Temiz odalar boyut ve karmaşıklık açısından çeşitlilik gösterir ve yarı iletken üretimi, ilaç, biyoteknoloji, tıbbi cihazlar ve yaşam bilimleri gibi endüstrilerin yanı sıra havacılık, optik, askeriye ve Enerji Bakanlığı gibi alanlarda yaygın olarak kullanılan kritik proses üretiminde yaygın olarak kullanılır.
2. Temiz oda gelişimi
Modern temiz oda, Amerikalı fizikçi Willis Whitfield tarafından icat edilmiştir. Whitfield, Sandia Ulusal Laboratuvarları'nda çalışan bir çalışan olarak, temiz odanın orijinal tasarımını 1966 yılında tasarlamıştır. Whitfield'ın icadından önce, ilk temiz odalarda sıklıkla partiküller ve öngörülemeyen hava akışı sorunları yaşanıyordu.
Whitfield, alanı temiz tutmak için temiz odayı sabit ve sıkı bir şekilde filtrelenmiş hava akışıyla tasarladı. Silikon Vadisi'ndeki entegre devre üretim tesislerinin çoğu üç şirket tarafından inşa edildi: MicroAire, PureAire ve Key Plastics. Bu şirketler, laminer akış üniteleri, eldiven kutuları, temiz odalar ve hava duşlarının yanı sıra entegre devrelerin "ıslak proses" üretimi için kimyasal tanklar ve çalışma tezgahları ürettiler. Bu üç şirket ayrıca hava tabancaları, kimyasal pompalar, yıkayıcılar, su tabancaları ve entegre devre üretimi için gerekli diğer ekipmanlarda teflon kullanımında da öncüydü. William (Bill) C. McElroy Jr., üç şirkette mühendislik müdürü, çizim odası sorumlusu, kalite güvence/kalite kontrol sorumlusu ve tasarımcı olarak görev yaptı ve tasarımları dönemin teknolojisine 45 orijinal patent ekledi.
3. Temiz Oda Hava Akışının Prensipleri
Temiz odalar, laminer (tek yönlü akış) veya türbülanslı (türbülanslı, tek yönlü olmayan akış) hava akışı prensiplerini kullanarak HEPA veya ULPA filtreleri kullanarak havadaki partikülleri kontrol eder.
Laminer veya tek yönlü hava akış sistemleri, filtrelenmiş havayı sabit bir akışla aşağı veya yatay olarak temiz oda zeminine yakın duvarda bulunan filtrelere yönlendirir veya yükseltilmiş delikli zemin panelleri aracılığıyla yeniden dolaştırır.
Laminar hava akış sistemleri, temiz oda tavanının genellikle %80'inden fazlasını kaplayarak sabit hava sağlar. Laminar hava akış filtreleri ve davlumbazları, havaya fazla partikül girmesini önlemek için paslanmaz çelik veya diğer saçılmayan malzemelerden üretilir. Türbülanslı veya tek yönlü olmayan hava akışı, temiz odadaki havayı sürekli hareket halinde tutmak için laminar hava akış davlumbazları ve belirli olmayan hız filtreleri kullanır, ancak hepsi aynı yönde değildir.
Pürüzlü hava, havada bulunabilecek parçacıkları yakalayıp zemine doğru itmeye çalışır; bu parçacıklar filtreye girerek temiz oda ortamından çıkar. Bazı mekanlarda vektör temiz odalar da bulunur: hava odanın üst köşelerinden verilir, fan şeklindeki HEPA filtreler kullanılır ve fan şeklindeki hava besleme çıkışlarıyla birlikte sıradan HEPA filtreler de kullanılabilir. Dönüş havası çıkışları, diğer tarafın alt kısmına yerleştirilir. Odanın yükseklik-uzunluk oranı genellikle 0,5 ile 1 arasındadır. Bu tip temiz odalar, Sınıf 5 (Sınıf 100) temizliğine de ulaşabilir.
Temiz odalar bol miktarda hava gerektirir ve genellikle kontrollü bir sıcaklık ve nem oranına sahiptir. Ortam sıcaklığını veya nemini değiştirmenin maliyetini azaltmak için, havanın yaklaşık %80'i (ürün özellikleri izin veriyorsa) yeniden dolaştırılır ve yeniden dolaştırılan hava, temiz odaya geçmeden önce uygun sıcaklık ve nem değerleri korunarak partikül kirliliğini gidermek için filtrelenir.
Havadaki partiküller (kirleticiler) havada uçuşur. Havadaki partiküllerin çoğu yavaşça çöker ve çökelme hızı boyutlarına bağlıdır. İyi tasarlanmış bir hava işleme sistemi, temiz odaya taze ve sirküle edilmiş filtrelenmiş temiz havayı birlikte iletmeli ve partikülleri temiz odadan birlikte taşımalıdır. Çalışma şekline bağlı olarak, odadan alınan hava genellikle filtrelerin partikülleri giderdiği hava işleme sisteminden geçirilerek yeniden dolaştırılır.
İşlem, hammadde veya ürünler çok fazla nem, zararlı buhar veya gaz içeriyorsa, bu hava odaya geri döndürülemez. Bu hava genellikle atmosfere atılır ve ardından %100 taze hava temiz oda sistemine emilir ve temiz odaya girmeden önce işlenir.
Temiz odaya giren hava miktarı ve çıkan hava miktarı sıkı bir şekilde kontrol edilir. Çoğu temiz oda basınçlıdır; bu, temiz odaya giren havanın, temiz odadan çıkan havadan daha yüksek olmasıyla sağlanır. Daha yüksek basınçlar, havanın kapı altlarından veya herhangi bir temiz odadaki kaçınılmaz küçük çatlak veya boşluklardan sızmasına neden olabilir. İyi bir temiz oda tasarımının anahtarı, hava girişinin (besleme) ve çıkışının (egzoz) doğru konumlandırılmasıdır.
Temiz oda planlanırken, besleme ve egzoz (geri dönüş) ızgaralarının konumu öncelikli olmalıdır. Giriş (tavan) ve geri dönüş ızgaraları (alt seviyede), temiz odanın zıt taraflarına yerleştirilmelidir. Operatörün üründen korunması gerekiyorsa, hava akışı operatörden uzakta olmalıdır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve AB, mikrobiyal kontaminasyon konusunda çok katı kurallara ve sınırlamalara sahiptir ve hava işleyici ile fan filtre ünitesi arasında plenumlar ve yapışkan paspaslar da kullanılabilir. A Sınıfı hava gerektiren steril odalarda hava akışı yukarıdan aşağıya doğru ve tek yönlü veya laminerdir; bu sayede havanın ürünle temas etmeden önce kirlenmesi önlenir.
4. Temiz odanın kirlenmesi
Temiz oda kontaminasyonuna yönelik en büyük tehdit kullanıcıların kendisinden kaynaklanır. Tıp ve ilaç endüstrilerinde, özellikle deriden dökülüp hava akışına karışabilen mikroorganizmaların kontrolü çok önemlidir. Temiz odaların mikrobiyal florasını incelemek, mikrobiyologlar ve kalite kontrol personeli için değişen eğilimleri değerlendirmek, özellikle de ilaçlara dirençli suşların taranması ve temizlik ve dezenfeksiyon yöntemlerinin araştırılması açısından büyük önem taşır. Tipik temiz oda florası esas olarak insan derisiyle ilişkilidir ve çevre ve su gibi diğer kaynaklardan da mikroorganizmalar bulunur, ancak daha küçük miktarlarda. Yaygın bakteri cinsleri arasında Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium ve Bacillus bulunur ve mantar cinsleri arasında Aspergillus ve Penicillium bulunur.
Temiz odayı temiz tutmanın üç önemli unsuru vardır.
(1). Temiz odanın iç yüzeyi ve dahili ekipmanı
Prensip olarak, malzeme seçimi önemlidir ve günlük temizlik ve dezenfeksiyon daha da önemlidir. GMP standartlarına uyum sağlamak ve temizlik şartlarını yerine getirmek için temiz odanın tüm yüzeyleri pürüzsüz ve hava geçirmez olmalı, kendi kirleticilerini üretmemeli, yani toz veya kalıntı içermemeli, korozyona dayanıklı, kolay temizlenebilir olmalıdır (aksi takdirde mikrobiyal üreme için uygun ortam sağlar), yüzey ise güçlü ve dayanıklı olmalı, çatlamamalı, kırılmamalı veya çökmemelidir. Pahalı dagad paneller, cam vb. dahil olmak üzere çeşitli malzemeler arasından seçim yapılabilir. En iyi ve en güzel seçenek camdır. Düzenli temizlik ve dezenfeksiyon, her seviyedeki temiz odaların gerekliliklerine uygun olarak yapılmalıdır. Sıklık, her operasyondan sonra, günde birkaç kez, her gün, birkaç günde bir, haftada bir vb. olabilir. Ameliyat masasının her operasyondan sonra, zeminin her gün, duvarın her hafta ve alanın temiz oda seviyesine, belirlenen standartlara ve şartnamelere göre her ay temizlenip dezenfekte edilmesi ve kayıtların tutulması önerilir.
(2). Temiz odadaki havanın kontrolü
Genel olarak, uygun bir temiz oda tasarımı seçmek, düzenli bakım yapmak ve günlük izleme yapmak gerekir. İlaç sektöründeki temiz odalarda yüzen bakterilerin izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir. Ortamdaki yüzen bakteriler, belirli bir hacimdeki havayı çekmek için yüzen bir bakteri örnekleme cihazı ile çıkarılır. Hava akışı, belirli bir kültür ortamıyla doldurulmuş bir temas kabından geçer. Temas kabı mikroorganizmaları yakalar ve ardından kap, koloni sayısını saymak ve ortamdaki mikroorganizma sayısını hesaplamak için bir inkübatöre yerleştirilir. Laminer katmandaki mikroorganizmaların da, ilgili laminer katman yüzen bakteri örnekleme cihazı kullanılarak tespit edilmesi gerekir. Çalışma prensibi, örnekleme noktasının laminer katmana yerleştirilmesi dışında, alan örneklemesine benzerdir. Steril odada basınçlı hava gerekiyorsa, basınçlı hava üzerinde mikrobiyal test yapılması da gereklidir. İlgili basınçlı hava dedektörü kullanılarak, basınçlı havanın hava basıncı, mikroorganizmaların ve kültür ortamının tahribatını önlemek için uygun aralığa ayarlanmalıdır.
(3). Temiz odadaki personel için gereklilikler
Temiz odalarda çalışan personel, kontaminasyon kontrol teorisi konusunda düzenli eğitim almalıdır. Temiz odaya hava kilitleri, hava duşları ve/veya soyunma odaları aracılığıyla girip çıkarlar ve cildi ve vücutta doğal olarak oluşan kirleticileri örtmek için özel olarak tasarlanmış giysiler giymelidirler. Temiz odanın sınıflandırmasına veya işlevine bağlı olarak, personelin giysileri yalnızca laboratuvar önlüğü ve başlık gibi basit bir koruma gerektirebilir veya tamamen kapalı olup cildi hiç açığa çıkarmayabilir. Temiz oda giysileri, partiküllerin ve/veya mikroorganizmaların kullanıcının vücudundan salınmasını ve çevreyi kirletmesini önlemek için kullanılır.
Temiz oda kıyafetleri, çevrenin kirlenmesini önlemek için partikül veya lif salmamalıdır. Bu tür personel kirlenmesi, yarı iletken ve ilaç endüstrilerinde ürün performansını düşürebilir ve örneğin sağlık sektöründe tıbbi personel ile hastalar arasında çapraz enfeksiyona yol açabilir. Temiz oda koruyucu ekipmanları arasında koruyucu giysiler, botlar, ayakkabılar, önlükler, sakal örtüleri, yuvarlak şapkalar, maskeler, iş kıyafetleri/laboratuvar önlükleri, önlükler, eldivenler ve parmak koruyucuları, kolluklar ve ayakkabı ve bot kılıfları bulunur. Kullanılan temiz oda kıyafetlerinin türü, temiz odayı ve ürün kategorisini yansıtmalıdır. Düşük seviyeli temiz odalar, toz veya kir üzerinde durmayacak tamamen pürüzsüz tabanlı özel ayakkabılar gerektirebilir. Ancak güvenlik nedeniyle ayakkabı tabanları kayma tehlikesi oluşturmamalıdır. Temiz odaya girmek için genellikle temiz oda kıyafetleri gereklidir. Sınıf 10.000 temiz oda için basit laboratuvar önlükleri, başlıklar ve ayakkabı kılıfları kullanılabilir. Sınıf 100 temiz oda için tam vücut sargıları, fermuarlı koruyucu giysiler, gözlükler, maskeler, eldivenler ve bot kılıfları gereklidir. Ayrıca temiz odadaki kişi sayısı ortalama 4-6 m2/kişi olacak şekilde kontrol altında tutulmalı, büyük ve hızlı hareketlerden kaçınılarak nazik bir çalışma yapılmalıdır.
5. Temiz oda için yaygın olarak kullanılan dezenfeksiyon yöntemleri
(1). UV dezenfeksiyonu
(2). Ozon dezenfeksiyonu
(3). Gaz sterilizasyonu Dezenfektanlar arasında formaldehit, epoksietan, peroksiasetik asit, karbolik asit ve laktik asit karışımları vb. bulunur.
(4) Dezenfektanlar
Yaygın dezenfektanlar arasında izopropil alkol (%75), etanol (%75), glutaraldehit, klorheksidin vb. bulunur. Çin ilaç fabrikalarında steril odaları dezenfekte etmenin geleneksel yöntemi formaldehit fümigasyonudur. Yabancı ilaç fabrikaları ise formaldehitin insan vücuduna belirli zararları olduğuna inanmaktadır. Günümüzde genellikle glutaraldehit püskürtme yöntemi kullanmaktadırlar. Steril odalarda kullanılan dezenfektan, biyolojik güvenlik kabininde 0,22 μm filtre membranından sterilize edilmeli ve filtrelenmelidir.
6. Temiz oda sınıflandırması
Temiz oda, hava hacmi başına izin verilen partikül sayısı ve boyutuna göre sınıflandırılır. "Sınıf 100" veya "Sınıf 1000" gibi büyük sayılar, kübik fit hava başına izin verilen 0,5 μm veya daha büyük partikül sayısını belirten FED-STD-209E standardını ifade eder. Standart ayrıca enterpolasyona da izin verir; örneğin, SNOLAB, Sınıf 2000 temiz oda için geçerlidir. Ayrık ışık saçılımlı hava partikül sayaçları, belirli bir örnekleme noktasında belirli bir boyuta eşit veya daha büyük havadaki partikül konsantrasyonunu belirlemek için kullanılır.
Ondalık değer, metreküp hava başına izin verilen 0,1 µm veya daha büyük parçacık sayısının ondalık logaritmasını belirten ISO 14644-1 standardını ifade eder. Yani, örneğin, bir ISO Sınıf 5 temiz oda maksimum 105 parçacık/m3'tür. Hem FS 209E hem de ISO 14644-1, parçacık boyutu ve parçacık konsantrasyonu arasında logaritmik bir ilişki olduğunu varsayar. Bu nedenle, sıfır parçacık konsantrasyonu yoktur. Bazı sınıflar, konsantrasyonun pratik olarak çok düşük veya çok yüksek olması nedeniyle belirli parçacık boyutları için test gerektirmez, ancak bu tür boşluklar sıfır olarak kabul edilmemelidir. 1 m3 yaklaşık 35 fit küp olduğundan, 0,5 µm parçacıkları ölçerken iki standart kabaca eşdeğerdir. Sıradan iç mekan havası yaklaşık olarak Sınıf 1.000.000 veya ISO 9'dur.
ISO 14644-1 ve ISO 14698, Uluslararası Standardizasyon Örgütü (ISO) tarafından geliştirilen hükümet dışı standartlardır. İlki genel olarak temiz odalar için, ikincisi ise biyolojik kontaminasyonun sorun olabileceği temiz odalar için geçerlidir.
Mevcut düzenleyici kurumlar şunlardır: ISO, USP 800, ABD Federal Standardı 209E (önceki standart, halen kullanımda). İlaç Kalitesi ve Güvenliği Yasası (DQSA), ilaç bileşimlerine bağlı ölümleri ve ciddi yan etkileri ele almak amacıyla Kasım 2013'te oluşturulmuştur. Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası (FD&C Yasası), insan formülasyonları için özel yönergeler ve politikalar belirler. 503A, eyalet veya federal yetkili kurumlar tarafından yetkilendirilmiş personel (eczacılar/hekimler) tarafından denetlenir. 503B, dış kaynak kullanımı tesisleriyle ilgilidir ve lisanslı bir eczacı tarafından doğrudan denetlenmesini gerektirir ve lisanslı bir eczane olması gerekmez. Tesisler lisanslarını Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) aracılığıyla alırlar.
AB GMP yönergeleri diğer yönergelerden daha katıdır ve çalışırken (üretim sırasında) ve bekleme sırasında (üretim yapılmadığı ancak oda AHU'sunun açık olduğu) partikül sayımlarına ulaşmak için temiz oda gerektirir.
8. Laboratuvar acemilerinden gelen sorular
(1). Temiz odaya nasıl girip çıkıyorsunuz? İnsanlar ve eşyalar farklı giriş ve çıkışlardan girip çıkarlar. İnsanlar hava kilitlerinden (bazılarında hava duşları vardır) veya hava kilitleri olmadan girip çıkarlar ve başlık, maske, eldiven, bot ve koruyucu kıyafet gibi koruyucu ekipmanlar giyerler. Bu, temiz odaya giren insanların getirdiği partikülleri en aza indirmek ve engellemek içindir. Eşyalar temiz odaya kargo kanalından girip çıkarlar.
(2). Temiz oda tasarımında özel bir husus var mı? Temiz oda yapı malzemelerinin seçimi partikül üretmemelidir, bu nedenle genel olarak epoksi veya poliüretan zemin kaplaması tercih edilir. Cilalı paslanmaz çelik veya toz boyalı yumuşak çelik sandviç bölme panelleri ve tavan panelleri kullanılır. Kavisli yüzeyler sayesinde dik açılı köşelerden kaçınılır. Köşeden zemine ve köşeden tavana tüm birleşim yerleri, birleşim yerlerinde partikül birikmesini veya oluşumunu önlemek için epoksi sızdırmazlık maddesi ile kapatılmalıdır. Temiz odadaki ekipmanlar minimum hava kirliliği oluşturacak şekilde tasarlanmıştır. Sadece özel olarak üretilmiş paspas ve kovalar kullanın. Temiz oda mobilyaları da minimum partikül üretecek ve kolay temizlenecek şekilde tasarlanmalıdır.
(3). Doğru dezenfektan nasıl seçilir? İlk olarak, çevresel izleme yoluyla kirlenmiş mikroorganizmaların türünü doğrulamak için bir çevresel analiz yapılmalıdır. Bir sonraki adım, bilinen sayıda mikroorganizmayı öldürebilecek dezenfektanı belirlemektir. Bir temas süresi öldürücülük testi (test tüpü seyreltme yöntemi veya yüzey malzemesi yöntemi) veya AOAC testi yapmadan önce, mevcut dezenfektanların değerlendirilmesi ve uygunluğunun doğrulanması gerekir. Temiz bir odadaki mikroorganizmaları öldürmek için genellikle iki tür dezenfektan rotasyon mekanizması vardır: ① Bir dezenfektan ve bir sporisitin rotasyonu, ② İki dezenfektan ve bir sporisitin rotasyonu. Dezenfeksiyon sistemi belirlendikten sonra, dezenfektan seçimi için bir temel oluşturmak üzere bir bakterisidal etkinlik testi yapılabilir. Bakterisidal etkinlik testi tamamlandıktan sonra bir saha çalışması testi gereklidir. Bu, temizlik ve dezenfeksiyon SOP'sinin ve dezenfektanın bakterisidal etkinlik testinin etkili olup olmadığını kanıtlamak için önemli bir araçtır. Zamanla, daha önce tespit edilemeyen mikroorganizmalar ortaya çıkabilir ve üretim süreçleri, personel vb. de değişebilir, bu nedenle temizlik ve dezenfeksiyon SOP'lerinin mevcut ortama hala uygulanabilir olup olmadığını teyit etmek için düzenli olarak gözden geçirilmesi gerekir.
(4). Temiz koridorlar mı yoksa kirli koridorlar mı? Tablet veya kapsül gibi tozlar temiz koridorlar iken, steril ilaçlar, sıvı ilaçlar vb. kirli koridorlardır. Genellikle, tablet veya kapsül gibi düşük nemli farmasötik ürünler kuru ve tozludur, bu nedenle önemli çapraz bulaşma riski daha yüksektir. Temiz alan ile koridor arasındaki basınç farkı pozitifse, toz odadan koridora kaçacak ve büyük olasılıkla bir sonraki temiz odaya aktarılacaktır. Neyse ki, çoğu kuru preparat mikrobiyal büyümeyi kolayca desteklemez, bu nedenle genel bir kural olarak, koridorda yüzen mikroorganizmalar gelişebilecekleri bir ortam bulamadıkları için tabletler ve tozlar temiz koridor tesislerinde üretilir. Bu, odanın koridora göre negatif bir basınca sahip olduğu anlamına gelir. Steril (işlenmiş), aseptik veya düşük biyoyüklü ve sıvı farmasötik ürünler için, mikroorganizmalar genellikle gelişebilecekleri destekleyici kültürler bulurlar veya steril işlenmiş ürünler söz konusu olduğunda tek bir mikroorganizma felakete yol açabilir. Bu nedenle, bu tesisler genellikle kirli koridorlarla tasarlanır, çünkü amaç potansiyel mikroorganizmaların temiz odadan uzak tutulmasıdır.
Gönderi zamanı: 20 Şubat 2025