giriiş
İlaç sektöründe temiz oda, GMP aseptik şartnamelerine uygun bir odayı ifade eder. Üretim ortamındaki teknolojik gelişmelerin getirdiği katı gereksinimler nedeniyle, laboratuvar temiz odası aynı zamanda "üst düzey üretimin koruyucusu" olarak da bilinir.
1. Temiz oda nedir?
Tozsuz oda olarak da bilinen temiz oda, genellikle ilaç üretimi, entegre devreler, CRT, LCD, OLED ve mikro LED ekranlar gibi ürünlerin üretimi de dahil olmak üzere profesyonel endüstriyel üretim veya bilimsel araştırmaların bir parçası olarak kullanılır.
Temiz oda, toz, havada bulunan organizmalar veya buharlaşmış parçacıklar gibi partiküllerin seviyelerini son derece düşük tutmak üzere tasarlanmıştır. Özellikle, temiz bir odanın kontrollü bir kirlilik seviyesi vardır; bu seviye, belirli bir partikül boyutunda metreküp başına düşen partikül sayısı ile belirlenir.
Temiz oda, partikül kontaminasyonunu azaltmak ve sıcaklık, nem ve basınç gibi diğer çevresel parametreleri kontrol etmek için önlemlerin alındığı herhangi bir kapalı alanı da ifade edebilir. İlaç sektöründe temiz oda, GMP aseptik spesifikasyonlarında tanımlanan GMP şartnamelerinin gerekliliklerini karşılayan bir odadır. Sıradan bir odayı temiz odaya dönüştürmek için gereken mühendislik tasarımı, üretim, son işlem ve operasyonel kontrol (kontrol stratejisi) kombinasyonudur. Temiz odalar, küçük partiküllerin üretim sürecini olumsuz etkileyebileceği birçok endüstride kullanılır.
Temiz odalar boyut ve karmaşıklık bakımından çeşitlilik gösterir ve yarı iletken üretimi, ilaç, biyoteknoloji, tıbbi cihazlar ve yaşam bilimleri gibi sektörlerin yanı sıra havacılık, optik, askeri ve Enerji Bakanlığı'nda yaygın olarak kullanılan kritik proses üretiminde de kullanılır.
2. Temiz oda teknolojisinin geliştirilmesi
Modern temiz oda, Amerikalı fizikçi Willis Whitfield tarafından icat edilmiştir. Sandia Ulusal Laboratuvarları çalışanı olan Whitfield, 1966 yılında temiz odanın orijinal tasarımını yapmıştır. Whitfield'ın icadından önce, ilk temiz odalar genellikle partiküller ve öngörülemeyen hava akışı sorunlarıyla karşılaşıyordu.
Whitfield, alanı temiz tutmak için sürekli ve sıkı bir şekilde filtrelenmiş hava akışına sahip temiz odayı tasarladı. Silikon Vadisi'ndeki entegre devre üretim tesislerinin çoğu üç şirket tarafından inşa edildi: MicroAire, PureAire ve Key Plastics. Bu şirketler, entegre devrelerin "ıslak işlem" yapımı için laminer akış üniteleri, eldiven kutuları, temiz odalar ve hava duşlarının yanı sıra kimyasal tanklar ve çalışma tezgahları ürettiler. Üç şirket ayrıca, entegre devre üretimi için gerekli olan hava tabancaları, kimyasal pompalar, yıkayıcılar, su tabancaları ve diğer ekipmanlarda Teflon kullanımında da öncüydüler. William (Bill) C. McElroy Jr., üç şirket için mühendislik müdürü, çizim odası sorumlusu, kalite güvence/kalite kontrol sorumlusu ve tasarımcı olarak görev yaptı ve tasarımları o dönemin teknolojisine 45 orijinal patent ekledi.
3. Temiz Oda Hava Akışının Prensipleri
Temiz odalar, HEPA veya ULPA filtreleri kullanarak, laminer (tek yönlü akış) veya türbülanslı (türbülanslı, tek yönlü olmayan akış) hava akışı prensiplerinden yararlanarak havadaki partikülleri kontrol eder.
Laminer veya tek yönlü hava akışı sistemleri, filtrelenmiş havayı sabit bir akışla aşağıya veya yatay olarak temiz oda zeminine yakın duvarda bulunan filtrelere yönlendirir veya yükseltilmiş delikli zemin panelleri aracılığıyla yeniden dolaştırır.
Laminer hava akışı sistemleri, sabit hava akışını sağlamak için genellikle temiz oda tavanının %80'inden fazlasında kullanılır. Laminer hava akışı filtreleri ve başlıkları, havaya fazla partikül girmesini önlemek için paslanmaz çelik veya diğer dökülmeyen malzemelerden yapılır. Türbülanslı veya tek yönlü olmayan hava akışı, temiz odadaki havayı sürekli hareket halinde tutmak için laminer hava akışı başlıkları ve özgül olmayan hız filtreleri kullanır, ancak bu hareketin tamamı aynı yönde olmaz.
Kaba hava akımı, havada bulunabilecek partikülleri yakalamaya ve onları zemine doğru itmeye çalışır; bu partiküller zeminde filtreye girer ve temiz oda ortamından ayrılır. Bazı yerlerde vektörlü temiz odalar da bulunur: odanın üst köşelerinden hava verilir, fan şeklinde HEPA filtreler kullanılır ve fan şeklinde hava çıkışlarıyla birlikte sıradan HEPA filtreler de kullanılabilir. Dönüş havası çıkışları diğer tarafın alt kısmına yerleştirilir. Odanın yükseklik-uzunluk oranı genellikle 0,5 ile 1 arasındadır. Bu tip temiz oda, Sınıf 5 (Sınıf 100) temizlik seviyesine de ulaşabilir.
Temiz odalar çok fazla hava gerektirir ve genellikle kontrollü bir sıcaklık ve nem seviyesinde tutulur. Ortam sıcaklığı veya neminin değiştirilmesinin maliyetini düşürmek için, havanın yaklaşık %80'i (ürün özellikleri izin veriyorsa) yeniden dolaştırılır ve yeniden dolaştırılan hava, temiz odaya girmeden önce uygun sıcaklık ve nemi korurken partikül kirliliğini gidermek için önce filtrelenir.
Havada bulunan parçacıklar (kirleticiler) ya havada süzülür ya da yavaşça çöker; çökelme hızı ise boyutlarına bağlıdır. İyi tasarlanmış bir hava işleme sistemi, temiz odaya taze ve devridaim ettirilmiş filtrelenmiş temiz havayı birlikte vermeli ve parçacıkları temiz odadan birlikte uzaklaştırmalıdır. İşlem şekline bağlı olarak, odadan alınan hava genellikle hava işleme sisteminden devridaim ettirilir ve burada filtreler parçacıkları uzaklaştırır.
Eğer işlem, hammadde veya ürünler çok fazla nem, zararlı buhar veya gaz içeriyorsa, bu hava odaya geri devridaim ettirilemez. Bu hava genellikle atmosfere atılır ve ardından temiz oda sistemine %100 taze hava çekilir ve temiz odaya girmeden önce arıtılır.
Temiz odaya giren hava miktarı ve dışarı atılan hava miktarı sıkı bir şekilde kontrol edilir. Çoğu temiz oda basınçlıdır; bu, temiz odaya giren hava basıncının, temiz odadan dışarı atılan hava basıncından daha yüksek olmasıyla sağlanır. Daha yüksek basınçlar, kapıların altından veya herhangi bir temiz odada kaçınılmaz olan küçük çatlaklardan veya boşluklardan hava sızıntısına neden olabilir. İyi bir temiz oda tasarımının anahtarı, hava girişinin (besleme) ve çıkışının (egzoz) doğru konumlandırılmasıdır.
Temiz oda düzenlenirken, besleme ve egzoz (dönüş) ızgaralarının yerleşimi öncelikli olmalıdır. Giriş (tavan) ve dönüş ızgaraları (daha düşük seviyede) temiz odanın zıt taraflarında bulunmalıdır. Operatörün üründen korunması gerekiyorsa, hava akışı operatörden uzak olmalıdır. ABD FDA ve AB, mikrobiyal kontaminasyon için çok katı yönergeler ve sınırlar belirlemiştir ve hava işleyici ile fan filtre ünitesi arasına plenumlar ve yapışkan paspaslar da kullanılabilir. A Sınıfı hava gerektiren steril odalar için, hava akışı yukarıdan aşağıya ve tek yönlü veya laminerdir; bu da havanın ürünle temas etmeden önce kirlenmemesini sağlar.
4. Temiz odanın kirlenmesi
Temiz oda kontaminasyonuna yönelik en büyük tehdit, kullanıcıların kendilerinden kaynaklanmaktadır. Tıp ve ilaç endüstrilerinde, özellikle deriden dökülüp hava akımına karışabilen mikroorganizmaların kontrolü çok önemlidir. Temiz odaların mikrobiyal florasının incelenmesi, mikrobiyologlar ve kalite kontrol personeli için değişen eğilimleri değerlendirmek, özellikle ilaç dirençli suşların taranması ve temizlik ve dezenfeksiyon yöntemlerinin araştırılması açısından büyük önem taşımaktadır. Tipik temiz oda florası esas olarak insan derisiyle ilişkilidir ve çevre ve su gibi diğer kaynaklardan gelen mikroorganizmalar da daha az miktarda bulunur. Yaygın bakteri cinsleri arasında Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium ve Bacillus; mantar cinsleri arasında ise Aspergillus ve Penicillium yer alır.
Temiz odayı temiz tutmanın üç temel unsuru vardır.
(1). Temiz odanın iç yüzeyi ve iç donanımı
Temel prensip, malzeme seçiminin önemli olduğu, ancak günlük temizlik ve dezenfeksiyonun daha da önemli olduğudur. GMP'ye uymak ve temizlik şartnamelerine ulaşmak için, temiz odanın tüm yüzeyleri pürüzsüz ve hava geçirmez olmalı, kendi kendine kirlilik üretmemeli, yani toz veya döküntü olmamalı, korozyona dayanıklı, kolay temizlenebilir olmalıdır; aksi takdirde mikrobiyal üreme için bir yer sağlayacaktır. Yüzey güçlü ve dayanıklı olmalı, çatlamamalı, kırılmamalı veya ezilmemelidir. Pahalı ahşap paneller, cam vb. dahil olmak üzere çeşitli malzemeler arasından seçim yapılabilir. En iyi ve en güzel seçim camdır. Düzenli temizlik ve dezenfeksiyon, tüm seviyelerdeki temiz odaların gerekliliklerine uygun olarak yapılmalıdır. Sıklık, her işlemden sonra, günde birkaç kez, her gün, birkaç günde bir, haftada bir vb. olabilir. Ameliyat masasının her işlemden sonra temizlenip dezenfekte edilmesi, zeminin her gün dezenfekte edilmesi, duvarın her hafta dezenfekte edilmesi ve alanın temiz oda seviyesine ve belirlenen standart ve şartnamelere göre her ay temizlenip dezenfekte edilmesi ve kayıtların tutulması önerilir.
(2). Temiz odada havanın kontrolü
Genel olarak, uygun bir temiz oda tasarımı seçmek, düzenli bakım yapmak ve günlük izleme yapmak gereklidir. İlaç üretim temiz odalarında yüzen bakterilerin izlenmesine özel önem verilmelidir. Ortamdaki yüzen bakteriler, ortamdaki belirli bir hacimdeki havadan örnek almak için kullanılan bir yüzen bakteri örnekleyici ile tespit edilir. Hava akışı, özel bir kültür ortamıyla dolu bir temas kabından geçer. Temas kabı mikroorganizmaları yakalar ve daha sonra koloni sayısını saymak ve ortamdaki mikroorganizma sayısını hesaplamak için kap bir inkübatöre yerleştirilir. Laminer tabakadaki mikroorganizmalar da, ilgili laminer tabaka yüzen bakteri örnekleyicisi kullanılarak tespit edilmelidir. Çalışma prensibi, örnekleme noktasının laminer tabakaya yerleştirilmesi dışında, ortam örneklemesine benzerdir. Steril odada basınçlı hava gerekiyorsa, basınçlı hava üzerinde de mikrobiyal test yapılması gerekir. İlgili basınçlı hava dedektörü kullanılarak, mikroorganizmaların ve kültür ortamlarının tahrip olmasını önlemek için basınçlı havanın basıncı uygun aralığa ayarlanmalıdır.
(3). Temiz odadaki personel için gereksinimler
Temiz odalarda çalışan personel, kontaminasyon kontrol teorisi konusunda düzenli eğitim almalıdır. Temiz odaya hava kilitleri, hava duşları ve/veya soyunma odaları aracılığıyla girip çıkarlar ve vücutlarında bulunan doğal kirleticileri ve cildi örtmek için özel olarak tasarlanmış giysiler giymek zorundadırlar. Temiz odanın sınıflandırmasına veya işlevine bağlı olarak, personelin giysileri sadece laboratuvar önlükleri ve başlıklar gibi basit koruma gerektirebilir veya tamamen örtücü olup hiçbir cildi açıkta bırakmayabilir. Temiz oda giysileri, giyen kişinin vücudundan partiküllerin ve/veya mikroorganizmaların salınmasını ve çevreyi kirletmesini önlemek için kullanılır.
Temiz oda giysilerinin kendisi, ortamın kirlenmesini önlemek için partikül veya lif salmamalıdır. Bu tür personel kirlenmesi, yarı iletken ve ilaç endüstrilerinde ürün performansını düşürebilir ve örneğin sağlık sektöründe sağlık personeli ile hastalar arasında çapraz enfeksiyona yol açabilir. Temiz oda koruyucu ekipmanları arasında koruyucu giysiler, botlar, ayakkabılar, önlükler, sakal örtüleri, yuvarlak şapkalar, maskeler, iş kıyafetleri/laboratuvar önlükleri, önlükler, eldivenler ve parmak kılıfları, kolluklar ve ayakkabı ve bot kılıfları bulunur. Kullanılan temiz oda giysilerinin türü, temiz odayı ve ürün kategorisini yansıtmalıdır. Düşük seviyeli temiz odalar, toz veya kir üzerinde durmayacak tamamen düz tabanlı özel ayakkabılar gerektirebilir. Ancak güvenlik nedenleriyle, ayakkabıların tabanları kayma tehlikesi oluşturmamalıdır. Temiz odaya girmek için genellikle temiz oda giysileri gereklidir. 10.000 sınıfı temiz oda için basit laboratuvar önlükleri, başlıklar ve ayakkabı kılıfları kullanılabilir. 100 sınıfı temiz oda için ise tam vücut sargıları, fermuarlı koruyucu giysiler, gözlükler, maskeler, eldivenler ve bot kılıfları gereklidir. Ayrıca, temiz odadaki kişi sayısı kontrol altında tutulmalı, kişi başı ortalama 4 ila 6 m2 olmalı ve işlem nazikçe yapılmalı, büyük ve hızlı hareketlerden kaçınılmalıdır.
5. Temiz odalar için yaygın olarak kullanılan dezenfeksiyon yöntemleri
(1). UV dezenfeksiyonu
(2). Ozon dezenfeksiyonu
(3). Gaz sterilizasyonu Dezenfektanlar arasında formaldehit, epoksietan, peroksiasetik asit, karbolik asit ve laktik asit karışımları vb. bulunur.
(4) Dezenfektanlar
Yaygın dezenfektanlar arasında izopropil alkol (%75), etanol (%75), glutaraldehit, klorheksidin vb. bulunur. Çin ilaç fabrikalarında steril odaların dezenfeksiyonunda geleneksel yöntem formaldehit fümigasyonudur. Yabancı ilaç fabrikaları formaldehitin insan vücuduna belirli zararları olduğuna inanmaktadır. Bu nedenle artık genellikle glutaraldehit püskürtme yöntemini kullanmaktadırlar. Steril odalarda kullanılan dezenfektan, biyolojik güvenlik kabininde sterilize edilmeli ve 0,22 μm'lik bir filtre membranından geçirilmelidir.
6. Temiz oda sınıflandırması
Temiz oda, hava hacmi başına izin verilen partikül sayısı ve boyutuna göre sınıflandırılır. "Sınıf 100" veya "Sınıf 1000" gibi büyük sayılar, FED-STD-209E standardına atıfta bulunur ve bu standart, bir fit küp hava başına izin verilen 0,5 μm veya daha büyük partikül sayısını gösterir. Standart ayrıca enterpolasyona da izin verir; örneğin, SNOLAB, Sınıf 2000 temiz oda için korunmaktadır. Belirli bir örnekleme konumunda, belirli bir boyuta eşit veya daha büyük havada bulunan partiküllerin konsantrasyonunu belirlemek için ayrık ışık saçılımı hava partikül sayıcılar kullanılır.
Ondalık değer, metreküp hava başına izin verilen 0,1 μm veya daha büyük partikül sayısının ondalık logaritmasını belirten ISO 14644-1 standardına atıfta bulunur. Örneğin, ISO Sınıf 5 temiz bir odada maksimum 105 partikül/m³ bulunur. Hem FS 209E hem de ISO 14644-1, partikül boyutu ile partikül konsantrasyonu arasında logaritmik bir ilişki olduğunu varsayar. Bu nedenle, sıfır partikül konsantrasyonu mevcut değildir. Bazı sınıflar, konsantrasyonun pratik olmayacak kadar düşük veya yüksek olması nedeniyle belirli partikül boyutları için test gerektirmez, ancak bu tür boşluklar sıfır olarak kabul edilmemelidir. 1 m³ yaklaşık 35 fit küp olduğundan, 0,5 μm partikülleri ölçerken iki standart kabaca eşdeğerdir. Sıradan iç mekan havası yaklaşık olarak Sınıf 1.000.000 veya ISO 9'dur.
ISO 14644-1 ve ISO 14698, Uluslararası Standardizasyon Örgütü (ISO) tarafından geliştirilen hükümet dışı standartlardır. İlki genel olarak temiz odalar için geçerlidir; ikincisi ise biyolojik kirlenmenin sorun olabileceği temiz odalar için geçerlidir.
Mevcut düzenleyici kurumlar şunlardır: ISO, USP 800, ABD Federal Standardı 209E (önceki standart, hala kullanımda). İlaç Kalitesi ve Güvenliği Yasası (DQSA), ilaç hazırlama kaynaklı ölümler ve ciddi yan etkileri ele almak için Kasım 2013'te yürürlüğe girmiştir. Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası (FD&C Yasası), insan formülasyonları için özel yönergeler ve politikalar belirler. 503A, eyalet veya federal yetkili kurumlar tarafından yetkili personel (eczacılar/hekimler) tarafından denetlenir. 503B, dış kaynak kullanımı tesisleriyle ilgilidir ve lisanslı bir eczacı tarafından doğrudan denetim gerektirir ve lisanslı bir eczane olması gerekmez. Tesisler, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) aracılığıyla lisans alırlar.
AB GMP yönergeleri diğer yönergelerden daha katıdır ve temiz odanın çalışma sırasında (üretim esnasında) ve bekleme durumunda (üretim yapılmadığı ancak oda klima santrali açıkken) partikül sayımlarının elde edilmesini gerektirir.
8. Laboratuvara yeni başlayanlardan gelen sorular
(1). Temiz odaya nasıl girilir ve çıkılır? İnsanlar ve mallar farklı giriş ve çıkışlardan girer ve çıkar. İnsanlar hava kilitlerinden (bazılarında hava duşları bulunur) veya hava kilidi olmadan girer ve çıkar ve başlık, maske, eldiven, bot ve koruyucu giysi gibi koruyucu ekipman giyerler. Bu, temiz odaya giren insanlar tarafından getirilen parçacıkları en aza indirmek ve engellemek içindir. Mallar temiz odaya kargo kanalından girer ve çıkar.
(2). Temiz oda tasarımında özel bir şey var mı? Temiz oda yapı malzemelerinin seçimi herhangi bir partikül oluşturmamalıdır, bu nedenle genel olarak epoksi veya poliüretan zemin kaplaması tercih edilir. Parlatılmış paslanmaz çelik veya toz boyalı yumuşak çelik sandviç bölme panelleri ve tavan panelleri kullanılır. Kavisli yüzeylerle dik açılı köşelerden kaçınılır. Köşeden zemine ve köşeden tavana tüm derzler, derzlerde herhangi bir partikül birikimi veya oluşumunu önlemek için epoksi dolgu macunu ile kapatılmalıdır. Temiz odadaki ekipman, minimum hava kirliliği oluşturacak şekilde tasarlanmıştır. Sadece özel olarak üretilmiş paspaslar ve kovalar kullanılır. Temiz oda mobilyaları da minimum partikül oluşturacak ve temizlenmesi kolay olacak şekilde tasarlanmalıdır.
(3). Doğru dezenfektan nasıl seçilir? İlk olarak, çevresel izleme yoluyla kirlenmiş mikroorganizma türünü doğrulamak için çevresel analiz yapılmalıdır. Sonraki adım, bilinen sayıda mikroorganizmayı öldürebilecek dezenfektanı belirlemektir. Temas süresi öldürücülük testi (test tüpü seyreltme yöntemi veya yüzey malzemesi yöntemi) veya AOAC testi yapılmadan önce, mevcut dezenfektanların değerlendirilmesi ve uygunluğunu doğrulamak gerekir. Temiz bir odada mikroorganizmaları öldürmek için genellikle iki tür dezenfektan rotasyon mekanizması vardır: ① Bir dezenfektan ve bir spor öldürücünün rotasyonu, ② İki dezenfektan ve bir spor öldürücünün rotasyonu. Dezenfeksiyon sistemi belirlendikten sonra, dezenfektan seçimi için bir temel sağlamak üzere bakterisidal etkinlik testi yapılabilir. Bakterisidal etkinlik testi tamamlandıktan sonra, saha çalışması testi gereklidir. Bu, temizlik ve dezenfeksiyon SOP'sinin ve dezenfektanın bakterisidal etkinlik testinin etkili olup olmadığını kanıtlamanın önemli bir yoludur. Zamanla, daha önce tespit edilemeyen mikroorganizmalar ortaya çıkabilir ve üretim süreçleri, personel vb. de değişebilir; bu nedenle temizlik ve dezenfeksiyon prosedürlerinin mevcut ortama hala uygulanabilir olup olmadığını doğrulamak için düzenli olarak gözden geçirilmesi gerekir.
(4). Temiz koridorlar mı, kirli koridorlar mı? Tablet veya kapsül gibi tozlar temiz koridorlardır, steril ilaçlar, sıvı ilaçlar vb. ise kirli koridorlardır. Genellikle, tablet veya kapsül gibi düşük nemli farmasötik ürünler kuru ve tozlu olduğundan, önemli çapraz kontaminasyon riski daha yüksektir. Temiz alan ile koridor arasındaki basınç farkı pozitif ise, toz odadan koridora kaçacak ve büyük olasılıkla bir sonraki temiz odaya taşınacaktır. Neyse ki, çoğu kuru preparat mikrobiyal büyümeyi kolayca desteklemez, bu nedenle genel bir kural olarak, tabletler ve tozlar temiz koridor tesislerinde üretilir çünkü koridorda yüzen mikroorganizmalar gelişebilecekleri bir ortam bulamazlar. Bu, odanın koridora göre negatif bir basınca sahip olduğu anlamına gelir. Steril (işlenmiş), aseptik veya düşük biyoyüklü ve sıvı farmasötik ürünler için, mikroorganizmalar genellikle gelişebilecekleri destekleyici kültürler bulurlar veya steril işlenmiş ürünler söz konusu olduğunda, tek bir mikroorganizma felaket olabilir. Bu nedenle, bu tesisler genellikle kirli koridorlarla tasarlanır; amaç, potansiyel mikroorganizmaların temiz odaya girmesini engellemektir.
Yayın tarihi: 20 Şubat 2025